Preacher acompanha a história de Jesse Custer, um ex-pastor texano em conflito que acaba possuído por uma força espiritual fugitiva do céu chamada Genesis, a qual confere a ele o poder de fazer com que qualquer um o obedeça.

A atração gira em torno de Jesse Custer (Dominic Cooper), pastor de uma cidadezinha no interior do Texas que perdeu a sua fé, e está prestes a desistir da sua igreja, até que é, acidentalmente, é possuído por uma entidade chamada Gênesis – o filho de um anjo com um demônio do sexo feminino. Com isso, Custer adquire o dom da palavra divina: quando ele fala, todos obedecem, mesmo contra a vontade, e interpreta a situação como um chamado de Deus, e começa a usar esse poder para ajudar as pessoas a acreditarem mais em Deus e assim, os salvar. Jesse decide então procurar Deus e, no caminho, reencontra a ex-namorada Tulipa (Ruth Negga) e o vampiro irlandês Cassidy (Joseph Gilgun).

É uma adaptação da série em quadrinhos de mesmo nome, criada por Garth Ennis e Steve Dillon, e publicado pelo selo da Vertigo, da DC Comics. A série foi oficializada em 9 de setembro de 2015, com ordem de dez episódios para a primeira temporada, que estreou em 22 de maio de 2016

O elenco principal também inclui Graham McTavish,como O Santo dos Assassinos, Ian Colletti como Eugene “Cara-de-Cu” Root, Tom Brooke como Fiore, Anatol Yusef como DeBlanc, Lucy Griffiths como Emily Woodrow, W. Earl Brown como Xerife Hugo Root, Derek Wilson como Donnie Schenck.